Polscy naukowcy odkryli mechanizm, za pomocą którego szczepionki i terapia mRNA będą skuteczniejsze. Zdaniem badaczy wyniki tych badań ułatwią tworzenie nowoczesnych leków przeciwko nowotworom i chorobom zakaźnym opartych na mRNA. O odkryciu poinformowało pismo „Nature”.
– Szczepionki mRNA odegrały kluczową rolę w opanowaniu pandemii COVID-19. Jednak samo mRNA jest cząsteczką wyjątkowo niestabilną. Nie wpływa to wprawdzie na bezpieczeństwo terapii, ale ogranicza jej skuteczność, np. skraca czas działania – powiedział jeden z głównych autorów badania, prof. Andrzej Dziembowski z Laboratorium Biologii RNA w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej (IIMCB) w Warszawie.
Cząsteczki mRNA zawarte w szczepionkach działają tak samo jak naturalne mRNA (informacyjny lub matrycowy RNA) znajdujące się w naszych komórkach – stanowią matrycę do produkcji białka.
– Po podaniu szczepionki domięśniowo mRNA ze szczepionki trafia do komórek odpornościowych, które produkują białko S. Nasz organizm uczy się je rozpoznawać. Dzięki temu, jeżeli później zetkniemy się z prawdziwym wirusem, organizm będzie gotowy, by zareagować i powstrzymać rozwój choroby – wyjaśnił dr hab. Seweryn Mroczek z IIMCB oraz Uniwersytetu Warszawskiego. Ze względu na niestabilność mRNA szczepionki na nim oparte mają dość ograniczony czas działania.
Enzym TENT5A odgrywa kluczową rolę w wydłużaniu ogona poli(A)
Jak wyjaśnił prof. Dziembowski, szczególnie istotną rolę w stabilizacji cząsteczki mRNA i produkcji białka, które jest w niej zapisane, odgrywa tzw. ogon poli(A). Znajduje się on na końcu każdego mRNA i składa się wyłącznie z adeniny. Dlatego zespół naukowców pod kierunkiem prof. Dziembowskiego we współpracy z badaczami z innych jednostek Kampusu Ochota analizował, jak zmieniają się ogony poli(A) w mRNA, które jest obecne w popularnych szczepionkach stosowanych podczas pandemii – Comirnaty i Spikevax. W tym celu badacze wykorzystali tzw. sekwencjonowanie nanoporowe, które pozwoliło na bezpośredni odczyt sekwencji cząsteczek mRNA szczepionek, w tym ogonów poli(A).
– Stworzyliśmy specjalne oprogramowanie do analizy danych z sekwencjonowania terapeutycznych cząsteczek mRNA, koncentrując się na metabolizmie ogonów poli(A) – skomentował dr Paweł Krawczyk, który w grupie badawczej prof. Dziembowskiego odpowiadał za metody obliczeniowe.
Dotąd zakładano, iż ogon może się tyko skracać. Polscy naukowcy wykazali, iż enzym TENT5A odgrywa kluczową rolę w wydłużaniu ogona poli(A). Bierze on udział w dodawaniu cegiełek (tj. cząsteczek adeniny) do ogona poli(A) mRNA. Jest obecny w niektórych komórkach naszego organizmu, przede wszystkim w tych, które produkują dużo białek wydzielanych następnie na zewnątrz komórki (tzw. sekrecja). Są to np. osteoblasty produkujące kolagen niezbędny do powstawania kości.
Wehikuł czasu dla mRNA
– Wydłużanie ogona poli(A) jest jak odwrócenie klepsydry – „kupuje” dodatkowy czas, dzięki czemu mRNA działa znacznie dłużej w komórkach – wyjaśnił dr Krawczyk. Dlatego badacze określili polimerazę TENT5A jako wehikuł czasu dla mRNA.
– Udowodniliśmy, iż TENT5A sprawia, iż cząsteczki mRNA stają się stabilniejsze, co pozwala na bardziej długotrwałą i efektywną produkcję antygenów – substancji wyzwalających reakcję odpornościową organizmu – dodał.
Zespół prof. Dziembowskiego zaobserwował również, które komórki organizmu odgrywają najważniejszą rolę w działaniu szczepionek mRNA. Są to makrofagi, rodzaj komórek odpornościowych, które odpowiadają za wychwytywanie i neutralizowanie „intruzów”.
– To głównie w makrofagach powstaje białko zapisane w mRNA szczepionki, które jest niezbędne do wywołania odpowiedzi immunologicznej i odporności – powiedział specjalista.
Jak wyjaśnił, po podaniu szczepionki do mięśnia makrofagi podążają do miejsca wkłucia, pobierają mRNA przenoszone w specjalnych molekułach lipidowych i następnie produkują zapisany w nich antygen. – Gdy w makrofagach brak enzymu TENT5A, szczepionka nie jest tak trwała, powstaje mniej antygenu i odpowiedź immunologiczna jest słabsza – wyjaśnił prof. Dziembowski.
Ogromny potencjał dla medycyny
Jak podkreślił, stabilizacja cząsteczki mRNA przez enzym TENT5A jest mechanizmem uniwersalnym, dlatego posiada ogromny potencjał dla medycyny. Polskie odkrycie otwiera drogę do opracowania bardziej trwałych szczepionek i leków opartych na mRNA. – W dużym uogólnieniu można zrobić takie mRNA, które będzie idealnym substratem dla enzymu TENT5A, a jednocześnie zahamować mechanizmy powodujące degradację mRNA – wyjaśnił prof. Dziembowski. Zaznaczył, iż jego zespół ma już pomysły na zastosowanie swojego odkrycia w medycynie.
Badania zostały zrealizowane z wykorzystaniem infrastruktury badawczej IN-MOL-CELL Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej. Została ona zakupiona dzięki środkom z Krajowego Planu Odbudowy.
Przełomowe wyniki badań stały się inspiracją do stworzenia innowacyjnego programu edukacyjnego. Już w październiku tego roku na Wydziale Medycznym Uniwersytetu Warszawskiego ruszy nowy kierunek studiów magisterskich – leki biologiczne (Biological Therapeutics). Jego współtwórcą jest Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej. Kierunek pozwoli kształcić przyszłe kadry specjalistów w dziedzinie biotechnologii, leków biologicznych i terapii opartych na mRNA.
