Wyniki najnowszego badania wskazują, iż szlak mTOR w mózgu odgrywa kluczową rolę w rozwoju zaburzeń neurorozwojowych i może stanowić obiecujący cel terapeutyczny.
Przyczyny spektrum autyzmu
Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) mają wiele różnych przyczyn, obejmujących czynniki genetyczne, środowiskowe i immunologiczne. Jednym ze wspólnych mechanizmów związanych z rozwojem ASD jest nadmierna aktywacja szlaku PI3K/Akt/mTOR w mózgu. Może ona prowadzić do zmian w rozwoju tego narządu, nadwrażliwości sensorycznej, padaczki oraz zaburzeń zachowania. Badania dowodzą, iż jednym z czynników mogących wpływać na aktywację mTOR jest stan zapalny u matki w czasie ciąży.
Autyzm: rampacyna a nowe mechanizmy dysfunkcji mediowane przez szlak mTOR
Ciężarnym myszom podano niewielką dawkę LPS w celu wywołania u potomstwa cech związanych z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, takich jak przerost mózgu i przewlekły stan zapalny. Badania przeprowadzono na młodych i starszych myszach, zachowując równą liczbę samców i samic. Rapamycynę podawano najczęściej jednorazowo przed testami, a w jednym eksperymencie codziennie przez 5 tygodni.
Oceniano zachowanie myszy, analizując zachowania społeczne, poziom lęku, powtarzalne ruchy oraz wrażliwość na dotyk i dźwięk. Sprawdzono także podatność na napady drgawkowe po podaniu PTZ, czyli substancji stosowanej do wywoływania drgawek w celu badania aktywności neuronów. dzięki rezonansu magnetycznego badano budowę mózgu oraz połączenia między jego obszarami.
Dodatkowo analizowano próbki krwi i mózgu, oceniając markery stanu zapalnego, aktywność genów i białek oraz funkcjonowanie komórek nerwowych. W części eksperymentów usuwano mikroglej, aby określić jego rolę w obserwowanych zmianach, a badania mikroskopowe pozwoliły ocenić liczbę komórek odpornościowych i neuronów. Wszystkie wyniki poddano analizie statystycznej w celu potwierdzenia ich istotności.
Wyniki
U potomstwa matek z insulinoopornością stwierdzono utrzymujący się stan zapalny, nadmierną aktywację szlaku mTOR oraz zmiany w budowie i funkcjonowaniu mózgu. Myszy wykazywały zaburzenia zachowań społecznych, nasilenie zachowań powtarzalnych, nadwrażliwość na bodźce oraz zwiększoną podatność na drgawki. Zaobserwowano również nieprawidłową aktywność neuronów oraz zaburzoną łączność między obszarami mózgu. Wykryto także zmiany w ekspresji genów związanych z funkcjonowaniem układu nerwowego.
Ponadto okazało się, iż podanie rapamycyny gwałtownie poprawiało zachowanie myszy. Zmniejszało również nadpobudliwość neuronów oraz normalizowało połączenia w mózgu i ekspresję wybranych genów. Efekt ten był jednak krótkotrwały, a długotrwałe stosowanie leku prowadziło do rozwoju tolerancji.
Czy zaburzenia neurorozwojowe można cofnąć?
Badanie pokazuje, iż mózg dorosłego osobnika z zaburzeniami neurorozwojowymi zachowuje zdolność do szybkiej poprawy funkcjonowania. Oznacza to, iż część objawów może wynikać nie z trwałych zmian w budowie mózgu, ale z zaburzeń jego działania. Zaburzenia te można natomiast potencjalnie odwrócić poprzez przywrócenie prawidłowej równowagi neuronalnej.
Odkrycia naukowców wskazują, że szlak mTOR oraz obwody mózgowe związane z przetwarzaniem bodźców zmysłowych mogą stanowić ważne cele przyszłych terapii, m.in. spektrum autyzmu. Oprócz leków wpływających na szlak mTOR, potencjalne zastosowanie mogą znaleźć również metody neuromodulacji, takie jak przezczaszkowa stymulacja magnetyczna czy zogniskowane ultradźwięki.
Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie Nature Communications.
