Rany atypowe – dermatozy neutrofilowe – zespół Sweeta i piodermia zgorzelinowa

Dermatozy neutrofilowe (Neutrophilic dermatosis, ND) to grupa 16 niezakaźnych, zapalnych, neurodegeneracyjnych chorób wywołanych skórnym naciekiem niedojrzałych neutrofili w tkance zdrowej. Wśród najczęściej występujących ND wymienia się zespół Sweeta oraz piodermię zgorzelinową.

Czym są dermatozy neutrofilowe?

Dermatozy neutrofilowe to grupa rzadkich, zapalnych chorób skóry, które charakteryzują się gęstym naciekiem neutrofili w tkance bez infekcji. Zmiany pojawiają się nagle, są bolesne, często schorzeniom towarzyszy również gorączka i leukocytoza. Do najlepiej opisanych w literaturze dermatoz neutrofilowych należą:

• zespół Sweeta,
• piodermia zgorzelinowa,
• krostkowa dermatoza podrogowa,
• neutrofilowe zapalenie gruczołów potowych,
• bezbakteryjna ropowica fałdów skórnych,
• uogólniona łuszczyca krostkowa,
• pokrzywkowa dermatoza neutrofilowa,
• reumatoidalna dermatoza z neutrofilami.

ND mogą występować w różnych kombinacjach jednocześnie. Większość z nich powiązana jest z inną chorobą przewlekłą, np. nowotworem hematologicznym, chorobami autozapalnymi, chorobami zapalnymi jelit, chorobami tkanki łącznej. ND mogą być także reakcją po niektórych lekach, w tym m.in. antybiotykach, chemioterapeutykach, cytostatykach, lekach antykoncepcyjnych czy NLPZ.

W badaniu histologicznym ND jest jałowym naciekiem neutrofili, który może być zlokalizowany w naskórku, skórze adekwatnej i podskórnej tkance tłuszczowej. Nacieki te występują zwykle w miejscach nakłucia, ukąszenia, urazu, miejscach naświetlanych światłem ultrafioletowym, poddawanych promieniowaniu RTG, w miejscach kontaktu z alergenem, w obrzęku limfatycznym po mastektomii. Ponadto ryzyko wystąpienia ND zwiększają mutacje genetyczne, czynniki epigenetyczne, takie jak stres psychiczny, stany metaboliczne, palenie tytoniu i czynniki środowiskowe.

Zmiany mają charakter pęcherzowych, krostkowych, przypominających ropnie, pseudopęcherzykowych lub przypominających rumień guzowaty. Zlokalizowane są na kończynach, w obrębie rąk.

Zespół Sweeta

Zespół Sweeta (sweet syndrome, SS) często współistnieje z piodermią zgorzelinową – choroby występują kolejno po sobie lub się nakładają.

Zespół Sweeta jest schorzeniem łagodnym, występującym jako idiopatyczne lub wtórne do chorób układowych. Często ustępuje samoistnie w ciągu kilku tygodni lub dni i nie pozostawia po sobie blizn. Chorobie towarzyszą objawy grypopodobne, wysoka gorączka do 40⁰C, bóle kostno-stawowe, złe samopoczucie. Natomiast we krwi obwodowej stwierdza się wysoką ilość neutrofili i nadekspresję MMP2 i TIMP1.

Na skórze powstają blaszki z tendencją do tworzenia się pęcherzyków oraz zmiany skórne pod postacią tkliwych i bolesnych grudek i guzków z naciekiem zapalnym, obrzękiem i rumieniem. Zmiany są asymetryczne o wielkości od kilku milimetrów do kilku centymetrów. Nacieki zlokalizowane są głównie na kończynach górnych, twarzy i szyi. SS może być poprzedzony towarzyszącą infekcją (żołądkowo-jelitową lub oddechową), szczepieniem, chorobą autozapalną, zaburzeniami hemoproliferacyjnymi, złośliwym nowotworem litym lub ciążą.

Diagnostyka

W badaniu fizykalnym zespołu Sweeta stwierdza się nagły rozwój typowych zmian skórnych. W badaniach laboratoryjnych obserwuje się OB.>20, podwyższone CRP, leukocytozę >8000, neutrofile >70 proc. Badanie histopatologiczne pokazuje głównie nacieki neutrofilowe w skórze adekwatnej bez leukoklastycznego zapalenia naczyń.

Leczenie

Jeżeli SS jest wywołany lekami, zmiany ustępują po odstawieniu oraz po włączeniu kortykosteroidów.

Ponadto w leczeniu wykorzystuje się doustny prednizon lub terapie biologiczne. Przy niewielkich zmianach skórnych zaleca się silne kortykosteroidy miejscowe lub aplikowane śródskórnie albo jodek potasu, dapson i kolchicynę. Nawroty choroby występują u 30 proc. pacjentów oraz u 50 proc. z chorobami hematologicznymi.

Piodermia zgorzelinowa

Piodermia zgorzelinowa (pyoderma gangrenosum, PG) to owrzodzenie związane z nieprawidłową odpowiedzią immunologiczną organizmu. Jest chorobą dziedziczną autosomalną recesywną, autozapalną z dysregulacją wrodzonego układu odpornościowego.

W zmienionej zapalnie skórze okalającej owrzodzenie (obrzęk , rumień) kumulują się komórki zapalne – limfocyty, makrofagi, plazmocyty, mastocyty, a brzegi owrzodzenia są pokryte łagodnym lub umiarkowanym naciekiem lifocytarnym z obrzękiem śródbłonka i martwicą fibrynoidową naczyń krwionośnych skóry. Standardowe procedury chirurgiczne stosowane w gojeniu ran, takie jak oczyszczanie, wycinanie, debridement zawsze wywołują patergię. W przypadku braku gojenia owrzodzeń, braku efektów oraz powiększania się ran i fioletowych brzegów zawsze należy wziąć pod uwagę obecność piodermii.

Diagnostyka

Diagnostyka i leczenie PG wywodzą się z serii opisów przypadków, ponieważ brakuje badań randamizowanych, badań kontrolowanych i badań prospektywnych. Diagnoza PG jest najczęściej stawiana zbyt późno, a wdrożone leczenie często jest nieodpowiednie.

Diagnoza PG wymaga wiedzy specjalistycznej dermatologów i immunologów. Koniecznością jest badanie histopatologiczne z biopsji tkanek pełnej grubości skóry, które pozwala wykluczyć inne etiologie, jednak nie potwierdza całkowicie PG, ponieważ wyniki są zmienne i niecharakterystyczne oraz zależą od rodzaju i długości trwania PG.

PG należy różnicować z zapaleniem mieszków włosowych, odczynem alergicznym po ukąszeniu owada, zapaleniem tkanki podskórnej o różnych etiologiach, zespołem Sweeta, owrzodzeniem żylnym, chorobami naczyniowymi, nowotworem kolczystokomórkowym i podstawnokomórkowym, pierwotnymi chłoniakami skóry, uszkodzeniami artefaktalnymi, pęcherzycą bujającą, piodermią blastomikotyczną, kalcyfilaksją, owrzodzeniem Martotella, innymi chorobami zapalnymi, waskulopatiami.

Do postawienia diagnozy PG konieczna jest obecność dwóch dużych kryteriów: bolesnego i gwałtownie postępującego owrzodzenia, oraz dwóch spośród czterech mniejszych: obecność chorób współistniejących z PG, patergia, charakterystyczny wynik badania histopatologicznego, odpowiedź na systemowe steroidy lub immunosupresja. Można również korzystać z dostępnych narzędzi, takich jak kryteria Delphi, skala Paracelsus.

U 50 proc. chorych piodermia jest chorobą idiopatyczną, samoistną o nieznanej przyczynie. W 50-70 proc. przypadków PG współistnieje z:

• autoimmunologicznymi chorobami tkanki łącznej (10-20 proc. chorych, w tym RZS u 6,7 proc. chorych),
• chorobami zapalnymi jelit (14-30 proc. chorych),
• nowotworami narządów wewnętrznych (5 proc. chorych),
• nowotworami układu krwiotwórczego (5 proc.), szczególnie ostrą i przewlekłą białaczką szpikową oraz z zespołem mielodysplastycznym i szpiczakiem mnogim (razem 15-18% proc. chorych).

U 50 proc. chorych występują nacieki neutrofilowe pod postacią pojedynczych lub mnogich guzów w organach wewnętrznych – serce, śledziona, płuca , nerki, jelita, mięśnie, kości, stawy, oko, ucho, węzły chłonne, na błonach śluzowych, np. jamy ustnej i górnych dróg oddechowych oraz jako pooperacyjna PG lub okołostomijna PG, a także po leczeniu nowotworu przez zabieg chirurgiczny i radioterapię oraz może obejmować narządy płciowe.

Owrzodzenia PG mogą się zmieniać w czasie na inny typ lub różne typy mogą występować jednocześnie. Czasem rozróżnienie typów PG jest niemożliwe, co utrudnia i opóźnia postawienie diagnozy. Diagnostyka jest przeprowadzona według kryteriów Delfphi, a przez EWMA rekomendowana skala punktowa PARACELSUS.

Kryteria Delphi

Skala PARACELSUS

Typ PG

1. Postać klasyczna/wrzodziejąca

Występuje u około 85 proc. chorych. Zaczyna się stanem zapalnym z kilkumilimetrową, fioletową krostą powiększającą się do głębokiego i rozległego owrzodzenia. W przypadku nadkażenia lub skolonizowania bakteryjnego owrzodzenia, występuje wydzielina ropno-krwista o nieprzyjemnym zapachu. Ponadto cechuje się dużą bolesnością, a rumieniowate owrzodzenie gwałtownie przechodzi w owrzodzenie z martwicą lub pęcherzami oraz uniesionymi rumieniowatymi brzegami i naciekiem zapalnym. Uszkodzenie skóry w tej postaci PG powstaje w wyniku niewielkiego urazu i rozwija się wskutek patergii, współistnieje z nieswoistym zapaleniem jelit, zapaleniem stawów i gammopatiami monoklonalnymi.

2. Postać pęcherzowa

Pojawia się pod postacią rozwijających się falami małych lub większych pęcherzyków koloru fioletowego, które gwałtownie zlewają się w duże pęcherze, tworzące powierzchowne nadżerki i owrzodzenia. Lokalizuje się głównie na ramionach, czasem na twarzy, kończynach górnych i grzbietach rąk. Choroba ma niekorzystne rokowania, ponieważ aż u 70 proc. chorych występują lipoproliferacyjne choroby hematologiczne.

3. Postać ziarniakowa

Jest mniej agresywna. Zmiany skórne rozwijają się powoli w postaci brodawek i owrzodzeń, jednak nie występują zmiany w wyglądzie brzegów skóry. Jednocześnie może występować jedna lub liczne grudki pokryte blaszkami, które wywołują zaczerwienienie otaczającej brzegi skóry. Owrzodzenia cechuje wybujała ziarnina. Postać ziarniakowa nie wiąże się z chorobami systemowymi i dobrze reaguje na leczenie miejscowe.

4. Postać okołostomijna

Występuje u 15 proc. chorych ze stomią (głównie w ileostomii i kolostomii) i u 50 proc. z owrzodzeniem okołostomijnym. Jest petargiczną reakcją na uraz wywołany np. zmianą sprzętu, działaniem stolca na skórę, zabiegiem wyłonienia stomii;

5. Piodermia złośliwa/nowotworowa

Niszczące owrzodzenie górnej części tułowia, głowy i szyi. Nie jest związana z chorobą ogólnoustrojową. Zmiany nie posiadają fioletowej obwódki.

Rozwój owrzodzenia w PG

W przebiegu piodermii zgorzelinowej mogą występować pojedyncze zmiany owrzodzeniowe do choćby kilkunastu, które mogą zlewać się w jedno duże owrzodzenie.

Po niewielkim, czasem niezauważalnym urazie, początkowo pojawia się zapalna grudka, krostka, guzek lub pęcherz otoczone rumieniem o wielkości mniejszej niż 2 cm. W ciągu kilku dni zmiana rozpada się, prowadząc do rozwoju martwiczego owrzodzenia. We wczesnej fazie w centralnej części owrzodzenia występuje stan zapalny pełnej grubości skóry z gęstym naciekiem neutrofili i nagromadzeniem się hiostiocytów i makrofagów, co prowadzi do powstawania ropni, rozpadu tkanek i rozwoju martwicy z wysiękiem śluzowo-ropnym lub krwistym. W zmienionej zapalnie skórze okalającej owrzodzenie (obrzęk , rumień) kumulują się komórki zapalne – limfocyty, makrofagi, plazmocyty, mastocyty, a postrzępione brzegi owrzodzenia są pokryte łagodnym lub umiarkowanym naciekiem lifocytarnym z obrzękiem śródbłonka i martwicą fibrynoidową naczyń krwionośnych skóry. W miarę zaawansowania choroby w owrzodzeniu dominują limfocyty z naciekiem zapalnym skóry i brzegów, rozrostem komórek naskórka, zmianami naczyniowymi, w tym obrzękiem śródbłonka, zawałami skóry, krwawieniem, martwicą i zwłóknieniem tkanek. Martwica rozpływna, która pokrywa owrzodzenie, penetruje do tkanek miękkich i ścięgien, a fioletowe lub sine podminowane brzegi otacza rumień. Zmiana rozprzestrzenia się odśrodkowo. Gojenie następuje od brzegów pozostawiając zanikowe, sitowate, przebarwione blizny.

PG jest chorobą cykliczną, składającą się z okresów owrzodzenia, gojenia i nawrotów. Początek choroby jest zmienny, może postępować powoli od pojawienia się jednego lub dwóch owrzodzeń, albo pionurująco – nagle z bardzo gwałtownie powiększającym się owrzodzeniem. PG może również wywołać nietypowe zmiany, takie jak rumień guzowaty, plamica piorunująca, zapalenie naczyń, martwicze zapalenie powięzi i inne dermatozy neutrofilowe.

Leczenie PG

W PG w zależności od stanu owrzodzenia stosuje się: terapie miejscowe, terapie systemowe, immunosupresję, leczenie biologiczne, kortykosteroidy. W przebiegu piodermii zgorzelinowej występuje wiele trudności w gojeniu owrzodzenia ponieważ występuje patologicznie zasadowe pH, wysoki poziom glukozy w łożysku rany, utrata białka wraz z wysiękiem, brak czynników wzrostu, a także rozwijające się niedotlenienie łożyska spowodowane stresem oksydacyjnym. Gojenie, w zależności od stanu rany, trwa od 6 tygodni do 6 miesięcy.

W miejscowym leczeniu rany stosuje się leki immunosupresyjne i immunomodulujące, terapię podciśnieniową (NPWT), przeszczepy pośredniej lub pełnej grubości skóry. W postępowaniu z raną ponadto konieczne jest:

• atraumatyczne oczyszczanie ran (autolityczne, enzymatyczne, biologiczne) oraz unikanie oczyszczania mechanicznego i chirurgicznego,
• zlikwidowanie stresu oksydacyjnego dzięki miodów medycznych, podchlorynów, PHMB z Poloksamerem 188, chitozanu
• usuwanie aktywnych MMP dzięki miodów medycznych, maści z żywicy, regularnego oczyszczania, płukania rany np. płynem Ringera lub podchlorynem, chitozan , tlenek miedzi
• obniżenie pH łożyska rany dzięki płynu Ringera, miodów medycznych, podchlorynów, chitozanu
• stosowanie tlenoterapii hiperbarycznej lub miejscowej,
• likwidowanie lub minimalizowanie bólu – NLPZ lub opioidy (w przypadku zaawansowanej choroby),
• stosowanie lekkiej kompresjoterapii o ucisku poniżej 20 mmHg (jeżeli wykluczono chorobę tętnic).

Leczenie miejscowe może być skuteczne tylko w przypadku owrzodzeń powierzchownych, natomiast w głębokich i rozległych owrzodzeniach należy stosować leczenie ogólnoustrojowe – konieczne są wysokie dawki kortykosteroidów aplikowanych miejscowo i ogólnoustrojowo np. w terapii pulsacyjnej (np. 1 godzina przez 5 dni). Zależnie od rodzaju chorób współistniejących stosuje się różne leki, ale w trakcie leczenia mogą występować powikłania i działania niepożądane. Odpowiedź immunologiczna na stosowane leczenie pojawia się dopiero po 6 tygodniach terapii .

Skuteczność leczenia miejscowego można ocenić po wypłaszczeniu się brzegów owrzodzenia, ale wyleczenie jest możliwe dopiero po kilku miesiącach lub latach terapii, a remisja choroby u 50 proc. chorych następuje po 6 miesiącach leczenia immunosupresyjnego. Nawroty owrzodzeń występują u 30-60 proc. chorych, u których wcześniej występowała prawidłowa odpowiedź na leczenie. Wygojone miejsca PG są odporne na nawroty owrzodzeń.

PG jest często mylona z owrzodzeniem Martorella, w którym także występują fioletowe brzegi rany i patergia, ale występuje martwica czarna, a nie rozpływna. Zastosowanie leczenia typowego dla piodermii może stanowić zagrożenie życia pacjenta.

Źródło: Artykuł opracowany we współpracy z dr n. med. i n. o zdr. Elżbietą Szkiler na podstawie materiałów edukacyjnych udostępnionych przez ekspertkę.