O lekach mRNA w „Nature”

Nowy mechanizm zwiększający skuteczność terapii mRNA opisano w najnowszym wydaniu „Nature”. Współautorami artykułu są naukowcy z Uniwersytetu Warszawskiego.

– Szczepionki mRNA odegrały kluczową rolę w opanowaniu pandemii. Wiemy, iż są bezpieczne, jednak procesy metabolizmu mRNA w komórce przez cały czas nie są w pełni poznane, co ogranicza możliwości udoskonalania szczepionek i terapii opartych na RNA – mówi jeden z głównych autorów badania prof. Andrzej Dziembowski z Wydziału Biologii UW i Laboratorium Biologii RNA w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB).

– Samo mRNA to cząsteczka wyjątkowo niestabilna. Nie wpływa to na bezpieczeństwo terapii, jednak ogranicza jej skuteczność, np. skraca czas działania. Szczególnie istotną rolę w stabilności mRNA odgrywa jego tzw. ogon poli(A). W naszych badaniach przyjrzeliśmy się tym ograniczeniom – dodaje naukowiec.

Pod kierunkiem prof. Dziembowskiego naukowcy przyjrzeli się preparatom Comirnaty i Spikevax, które były stosowane podczas pandemii COVID-19. Obie szczepionki działają podobnie: zawierają cząsteczki mRNA, które przenoszą instrukcję do produkcji białka S – to właśnie ono znajduje się na powierzchni koronawirusa SARS-CoV-2.

Wydłużyć ogon

– Cząsteczki mRNA zawarte w szczepionkach działają tak samo jak naturalne mRNA znajdujące się w naszych komórkach. Po podaniu szczepionki domięśniowo mRNA ze szczepionki trafia do komórek odpornościowych, które produkują białko S. Nasz organizm uczy się je rozpoznawać. Dzięki temu, jeżeli później zetkniemy się z prawdziwym wirusem, organizm będzie gotowy, by zareagować i powstrzymać rozwój choroby – mówi prof. Seweryn Mroczek z Wydziału Biologii UW i IIMCB.

Na końcu każdego mRNA znajduje się ogon poli(A). Jest on niezbędny dla stabilności mRNA oraz efektywnej produkcji białek.

– Postanowiliśmy zatem przyjrzeć się dokładnie tym ogonom. Chcieliśmy zrozumieć, jak zmieniają się one w trakcie działania szczepionki – dodaje prof. Mroczek.

Dotychczas sądzono, iż ogon poli(A) cząsteczek terapeutycznego mRNA może się tyko skracać. W artykule opublikowanym w „Nature” naukowcy opisali jednak – jako pierwsi na świecie – kluczową rolę enzymu TENT5A w wydłużaniu ogona.

– To wydłużanie jest jak odwrócenie klepsydry czasu, ponieważ dzięki temu mRNA działa dużo dłużej w komórkach. Enzym TENT5A jest obecny w niektórych komórkach naszego organizmu. Jego zadaniem jest dodawanie cegiełek do ogona poli(A) mRNA. Udowodniliśmy, iż TENT5 prowadzi do większej stabilności cząsteczek mRNA, co pozwala na bardziej długotrwałą i efektywną produkcję antygenów – substancji wyzwalających reakcję odpornościową organizmu – mówi dr Paweł Krawczyk z grupy badawczej prof. Andrzeja Dziembowskiego, który odpowiadał za metody obliczeniowe podczas badania.

– Stabilizacja cząsteczki mRNA przez enzym TENT5A jest mechanizmem dotychczas mało znanym, a jednocześnie uniwersalnym. Posiada on ogromny potencjał dla medycyny, ponieważ w tej chwili prowadzi się bardzo dużo badań nad różnorodnymi zastosowaniami mRNA jako leków – mówi prof. Andrzej Dziembowski.

Makrofagi kluczem do skuteczności szczepień

Naukowcy wykazali również, iż najważniejszą rolę w działaniu szczepionek mRNA odgrywają makrofagi, czyli komórki odpornościowe odpowiedzialne są za wychwytywanie i neutralizowanie „nieproszonych gości”. Po podaniu szczepionki makrofagi kierują się do miejsca wkłucia, pobierają mRNA przenoszone w specjalnych molekułach lipidowych, a następnie produkują zapisany w nich antygen.

– Już na wczesnych etapach badań zaobserwowaliśmy, iż w makrofagach ogon poli(A) jest wydłużany, wtedy jednak nie zdawaliśmy sobie sprawy, jak istotną funkcję pełnią te komórki. W toku badań wykazaliśmy, iż brak TENT5A w makrofagach obniża skuteczność działania szczepionek – mówi prof. Seweryn Mroczek.