Niwolumab z relatlimabem w leczeniu uzupełniającym czerniaka – badania

Czerniak w stadium III/IV mimo całkowitej resekcji wiąże się z wysokim ryzykiem nawrotu. Szacuje się, iż ok. 50 proc. pacjentów doświadcza nawrotu przy 5-letnich wskaźnikach przeżycia wolnego od nawrotu (recurrence-free survival, RFS) wynoszących 50 proc. dla pacjentów leczonych adjuwantowo niwolumabem, 55 proc. dla pembrolizumabu i 52 proc. dla kombinacji dabrafenib plus trametynib. Istnieje kliniczna potrzeba opracowania skuteczniejszych schematów terapii adjuwantowej, zapewniających poprawę RFS przy zachowaniu akceptowalnego profilu bezpieczeństwa.

Na podstawie badania RELATIVITY-047 kombinacja niwolumabu z relatlimabem w dawkach stałych (niwolumab 480 mg plus relatlimab 160 mg dożylnie co 4 tygodnie) została zatwierdzona w terapii zaawansowanego czerniaka. W tym badaniu wykazano znaczną poprawę przeżycia wolnego od progresji (progression-free survival, PFS) w porównaniu z monoterapią niwolumabem, przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa oraz wyższych wskaźnikach obiektywnych odpowiedzi.

W badaniu RELATIVITY-098, zaprojektowanym jako podwójnie zaślepione, randomizowane badanie III fazy, oceniano skuteczność kombinacji niwolumab plus relatlimab w terapii adjuwantowej u pacjentów po całkowitym wycięciu czerniaka w stadium III/IV. Do badania włączono 1093 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej niwolumab 480 mg plus relatlimab 160 mg (n = 547) lub niwolumab 480 mg (n = 546) co 4 tygodnie przez maksymalnie 12 miesięcy.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od nawrotu (RFS), natomiast punktem drugorzędowym było przeżycie całkowite (overall survival, OS). W badaniu nie stwierdzono istotnej różnicy w RFS pomiędzy grupą leczoną kombinacją niwolumab plus relatlimab a grupą otrzymującą jedynie niwolumab (hazard ratio = 1,01; 95 proc. CI: 0,83–1,22; P = 0,928), co uniemożliwiło dalszą ocenę OS.

Analiza biomarkerów wykazała, iż w leczeniu adjuwantowym (RELATIVITY-098) liczba krążących komórek T z ekspresją LAG-3 była znacznie niższa niż u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (RELATIVITY-047), u których komórki LAG-3+ były liczniej reprezentowane w tkance guza niż w krwi obwodowej. Brak guza jako ogniska pierwotnego poddanego resekcji oraz mniejsza liczba obwodowych komórek LAG-3+ mogą tłumaczyć brak dodatkowego efektu klinicznego kombinacji niwolumab plus relatlimab w leczeniu adjuwantowym w porównaniu z monoterapią niwolumabem u pacjentów po całkowitej resekcji w porównaniu z chorobą zaawansowaną.

W analizach podgrup RFS, podobnie jak w populacji intention-to-treat, nie wykazano znaczących różnic między kohortami badania. Wskaźniki przeżycia całkowitego oraz przeżycia wolnego od przerzutów odległych (distant metastasis-free survival, DMFS) były podobne w obu grupach. Profil bezpieczeństwa kombinacji był zgodny z obserwacjami z badania RELATIVITY-047 – odnotowano zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (treatment-related adverse events, TRAEs) w grupie kombinacyjnej, przy podobnym odsetku pacjentów przerywających leczenie z powodu TRAEs (17,5 proc. vs 14,6 proc.).

Porównawcze dane translacyjne z badań RELATIVITY-098 i RELATIVITY-047 wskazują, iż obecność guza oraz wyższy poziom komórek T LAG-3+ w krwiobiegu mogą być konieczne, aby kombinacja niwolumab plus relatlimab wykazywała dodatkową korzyść kliniczną nad monoterapią nivolumabem. W analizach pacjentów z nawrotem choroby zaobserwowano niższe poziomy biomarkerów związanych z zapaleniem (LAG-3 i CD8) w pierwotnych guzach, co sugeruje mniej aktywny profil nowotworu w mikrośrodowisku guza w przypadku nawrotu.

Wnioski z RELATIVITY-098 wskazują, że choć kombinacja niwolumab plus relatlimab wykazuje udokumentowaną skuteczność w leczeniu zaawansowanego czerniaka (RELATIVITY-047), nie poprawia istotnie przeżycia wolnego od nawrotu w leczeniu adjuwantowym pacjentów po całkowitej resekcji. Wyniki translacyjne sugerują, iż obecność guza może być warunkiem dodatkowej korzyści klinicznej z zastosowania tej kombinacji w czerniaku. Niwolumab w połączeniu z relatlimabem pozostaje opcją standardowej terapii w leczeniu zaawansowanego czerniaka, podczas gdy w leczeniu adjuwantowym monoterapia niwolumabem pozostaje skutecznym i bezpiecznym wyborem terapeutycznym.