Jak hormony sterują naszym zegarem biologicznym

Najnowsze badanie pokazuje, iż hormony steroidowe, w tym hormony stresu i płciowe, przekazują sygnały, które resetują nasz wewnętrzny zegar biologiczny. Kluczowym „odbiornikiem” tych sygnałów w komórkach jest gen Cry2. Jego rola w tym procesie jest niezależna od tempa tykania zegara, co zmienia dotychczasowe wyobrażenia o działaniu wewnętrznego czasu.

Czym jest zegar biologiczny?

Większość komórek w ludzkim organizmie posiada własny zegar biologiczny, który odmierza czas w cyklach trwających około 24 godzin. System ten reguluje wiele podstawowych procesów fizjologicznych, takich jak sen i czuwanie, metabolizm oraz wydzielanie hormonów. Gdy wewnętrzne zegary organizmu przestają być zsynchronizowane z rytmem dnia i nocy (na przykład w wyniku pracy zmianowej lub częstych zmian stref czasowych) wzrasta ryzyko rozwoju różnych chorób, w tym nowotworów, cukrzycy oraz zaburzeń neurologicznych.

Mechanizm zegara biologicznego opiera się na pętli sprzężenia zwrotnego między genami a białkami. Kluczową rolę odgrywają białka BMAL1 i CLOCK, które aktywują geny Per (Period) oraz Cry (Cryptochrome). Produkowane przez nie białka PER i CRY stopniowo gromadzą się w komórce, aż osiągną poziom, który hamuje ich własną syntezę. Gdy ich ilość ulegnie zmniejszeniu, cały cykl rozpoczyna się od nowa, co prowadzi do powstania rytmu dobowego.

W organizmie istnieje wyraźna hierarchia zegarów biologicznych. Główny zegar znajduje się w mózgu, w jądrze nadskrzyżowaniowym, i odpowiada za synchronizację rytmów całego ciała. Pozostałe zegary, obecne w narządach i tkankach, określane są jako zegary obwodowe. Dostosowują się one do sygnałów wysyłanych przez jądro nadskrzyżowaniowe, głównie za pośrednictwem substancji krążących we krwi.

Choć od dawna wiadomo, iż składniki surowicy krwi skutecznie „resetują” zegary komórkowe, przez długi czas nie było jasne, jakimi szlakami sygnał ten dociera do wnętrza komórki oraz które elementy mechanizmu zegara biologicznego go odbierają.

W jaki sposób naukowcy badali zegar biologiczny?

Naukowcy chcieli sprawdzić, w jaki sposób komórki reagują na sygnały płynące z krwi. Chcieli również dowiedzieć się jak wpływają one na ich zegar biologiczny. W tym celu przeprowadzili serię doświadczeń na komórkach mysich w warunkach laboratoryjnych.

Badacze wykorzystali komórki, które zostały genetycznie zmodyfikowane tak, aby emitowały światło, gdy ich zegar biologiczny jest aktywny. Dzięki temu mogli przez wiele dni obserwować pod mikroskopem, jak „tyka” zegar w pojedynczych komórkach.

Następnie na komórki działano surowicą krwi oraz hormonami, aby sprawdzić, czy i w jaki sposób przesuwają one rytm zegara. Badacze chcieli dowiedzieć się czy substancje te przyspieszają go, czy opóźniają. Zmiany te porównywano przed i po podaniu bodźca.

Aby ustalić, które elementy zegara są kluczowe, naukowcy wyłączali pojedyncze geny odpowiedzialne za jego działanie. jeżeli po wyłączeniu danego genu komórki przestawały reagować na sygnały z krwi, oznaczało to, iż gen ten jest niezbędny do resetowania zegara.

Dodatkowo badano zmiany aktywności genów oraz współdziałanie białek zegarowych z receptorami hormonów. Pozwoliło to wyjaśnić, jak sygnał z krwi dociera do wnętrza komórki i wpływa na mechanizm zegara biologicznego.

Receptory hormonów steroidowych a zegar biologiczny

Badanie wykazało, iż receptory hormonów steroidowych (w tym hormonu stresu oraz hormonów płciowych: progesteronu, estrogenu i androgenów) są głównym mechanizmem, za pomocą którego sygnały z krwi wpływają na zegar biologiczny komórek.

Gdy naukowcy jednocześnie zablokowali trzy najważniejsze receptory steroidowe, zegar komórkowy całkowicie przestał reagować na sygnały płynące z krwi. Wynik ten pokazuje, iż hormony steroidowe wykonują zasadniczą część pracy przy ustawianiu rytmu dobowego.

Wcześniej sądzono, iż główną rolę w tym procesie pełnią geny Per1 i Per2. Badanie wykazało jednak, iż kluczowym elementem łączącym sygnały hormonalne z mechanizmem zegara jest gen Cry2. Co istotne, Cry2 pośredniczy wyłącznie w przekazywaniu sygnałów pochodzących od hormonów steroidowych i nie reaguje na inne bodźce, takie jak sygnały związane z adrenaliną. Dodatkowo odkryto, że silne sygnały hormonalne mogą maskować działanie słabszych. Dopiero po ich zablokowaniu ujawniają się inne, wcześniej niedostrzegane szlaki wpływające na zegar, m.in. związane z metabolizmem czy procesami nowotworowymi.

Poziom hormonów steroidowych zmienia się w zależności od płci, wieku, cyklu miesiączkowego czy ciąży. Wyniki badania sugerują więc, iż czynniki te mogą wpływać na zdolność organizmu do dostosowania rytmu dobowego. Dzieje się tak na przykład przy zmianie stref czasowych lub pracy nocnej.

Zrozumienie roli Cry2 otwiera perspektywę opracowania terapii, które pomogą przywracać prawidłowy rytm dobowy u osób z zaburzeniami snu lub chorobami metabolicznymi.

Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie „Nature Communications”.