Alfa-synukleina – nowy cel terapeutyczny w leczeniu czerniaka

W ostatnich latach zyskała uwagę jako potencjalny czynnik sprzyjający progresji czerniaka. Nowe badania wykazują, iż alfa-synukleina (aSyn), białko dotychczas znane głównie z patogenezy choroby Parkinsona, odgrywa istotną rolę w naprawie podwójnych pęknięć DNA w komórkach czerniaka, co warunkuje ich proliferację i wzrost nowotworu. Otwiera to możliwość opracowania strategii farmakologicznych.

W ostatnich latach alfa-synukleina zyskała uwagę jako potencjalny czynnik sprzyjający progresji czerniaka. W badaniu opublikowanym w „Science Advances” (9 kwietnia 2025 r.) autorzy z Oregon Health & Science University (OHSU) wykazali, iż aSyn odgrywa istotną rolę w naprawie podwójnych pęknięć DNA (double-strand breaks, DSB) w komórkach czerniaka, co warunkuje ich proliferację i wzrost nowotworu.

Dotychczasowe doniesienia naukowe wskazują na epidemiologiczne korelacje między chorobą Parkinsona a zwiększonym ryzykiem rozwoju czerniaka oraz odwrotnie, jednak mechanizmy molekularne łączące te dwie jednostki chorobowe pozostawały niejasne. Alfa-synukleina, białko o długości 140 aminokwasów, jest obecna zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i w skórze. Wcześniejsze badania zespołu dr. Viveka K. Unniego wykazały, iż w neuronach aSyn uczestniczy w naprawie DSB, co jest mechanizmem ochronnym zapobiegającym śmierci komórek nerwowych.

W niniejszym badaniu wykorzystano immunohistochemię oraz mikroskopię elektronową do lokalizacji alfa-synukleiny w liniach komórkowych czerniaka, gdzie stwierdzono jej akumulację przede wszystkim w jąderku. Lokalizacja ta jest istotna, gdyż jąderko pełni kluczową rolę w biogenezie rybosomów oraz stanowi centrum integracji sygnałów związanych z naprawą DNA. Przeprowadzone eksperymenty z indukcją podwójnych pęknięć DNA wykazały, iż linie komórkowe z delecją alfa-synukleiny charakteryzowały się upośledzoną zdolnością do naprawy DSB, co korelowało z obniżoną proliferacją i zmniejszonym tempem podziałów komórkowych.

Modele in vivo, oparte na mysich modelach czerniaka, potwierdziły, iż utrata funkcji alfa-synukleiny skutkuje istotnym opóźnieniem pojawienia się nowotworu oraz spowolnieniem tempa jego wzrostu. Te obserwacje sugerują, iż alfa-synukleina działa jako promotor naprawy uszkodzeń DNA w komórkach nowotworowych, umożliwiając im szybki wzrost i podziały, co stanowi mechanizm sprzyjający progresji choroby.

Z punktu widzenia terapii, wyniki te otwierają możliwość opracowania strategii farmakologicznych ukierunkowanych na obniżenie poziomu lub funkcji alfa-synukleiny w komórkach czerniaka. Obecnie przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw alfa-synukleinie są badane w terapii choroby Parkinsona i mogą stanowić bazę do rozwoju leków przeciwnowotworowych, zwłaszcza iż aż około 85 proc. pacjentów z czerniakiem wykazuje podwyższone ekspresję tego białka. Terapie takie potencjalnie mogłyby zaburzać zdolność komórek nowotworowych do efektywnej naprawy DSB, prowadząc do zwiększonej wrażliwości na uszkodzenia DNA oraz zahamowania proliferacji.

Kolejnym istotnym kierunkiem badań jest analiza roli gamma-synukleiny, paralogu alfa-synukleiny, która jest nadekspresjonowana w innych typach nowotworów, takich jak rak piersi i płuc. Lepsze zrozumienie mechanizmów regulujących funkcje synuklein w nowotworach może umożliwić identyfikację nowych celów terapeutycznych oraz stworzenie precyzyjniejszych i skuteczniejszych terapii celowanych.