Analiza pośrednia w SMA – cenne dane przy braku badań porównawczych
Czy możliwe jest porównanie skuteczności leczenia rdzeniowego zaniku mięśni przy zastosowaniu terapii doustnej i terapii dokanałowej? Okazuje się, że tak, chociaż leki te nie były porównywane ze sobą w badaniu head to head. O szczegółowych wynikach analizy MAIC i ich znaczeniu praktycznym mówi prof. dr hab. n. med. Barbara Steinborn z Katedry i Kliniki Neurologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.
Porównanie skuteczności leczenia SMA przy zastosowaniu terapii doustnej i terapii dokanałowej jest możliwe, chociaż leki te nie były porównywane ze sobą w badaniu head to head. W takiej sytuacji można wykorzystać zaawansowaną analizę statystyczną MAIC (skorygowane porównanie pośrednie). Wyniki tej analizy uzyskane po czterech latach terapii pokazują większą skuteczność w przeżyciu całkowitym, poprawie funkcji motorycznych i osiąganiu kamieni milowych w rozwoju ruchowym dla rysdyplamu w porównaniu z nusinersenem, przy jednocześnie korzystniejszym profilu bezpieczeństwa leku doustnego.
O szczegółowych wynikach analizy MAIC i ich znaczeniu praktycznym opowiada prof. dr hab. n. med. Barbara Steinborn z Katedry i Kliniki Neurologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.
Pani profesor, rdzeniowy zanik mięśni typu 1 to jedna z najcięższych postaci chorób nerwowo-mięśniowych u dzieci. Jak obecnie wygląda leczenie tych pacjentów w Polsce?
Od kilku lat mamy w Polsce dostęp do wszystkich zarejestrowanych terapii SMA, w tym do leków modyfikujących ekspresję genu SMN2 – jak rysdyplam i nusinersen – oraz terapii genowej. Bardzo ważnym krokiem było również wprowadzenie w 2021 r. programu badań przesiewowych noworodków, który pozwala na wczesne wykrycie choroby i rozpoczęcie terapii, zanim jeszcze pojawią się pierwsze objawy. W efekcie możemy dziś znacząco zmieniać naturalny przebieg SMA i umożliwiać dzieciom z tą chorobą osiąganie kamieni milowych w rozwoju motorycznym, co wcześniej było nieosiągalne.
Jak wygląda porównanie skuteczności dostępnych terapii?
Dotychczas nie przeprowadzono randomizowanych badań bezpośrednio porównujących skuteczność poszczególnych leków. Dlatego w takich przypadkach wykorzystujemy zaawansowane analizy pośrednie, jak MAIC – matching-adjusted indirect comparison. To metoda pozwalająca na porównanie wyników terapii u pacjentów z różnych badań klinicznych, po uprzednim dostosowaniu ich charakterystyki demograficznej i klinicznej.
Jakie są najnowsze wyniki takich analiz?
Najnowsza analiza MAIC porównująca doustny rysdyplam z dokanałowym nusinersenem obejmowała czteroletnie dane z badania FIREFISH (rysdyplam) i z badania ENDEAR/SHINE (nusinersen). Analiza ta wykazała istotną przewagę rysdyplamu w zakresie przeżycia całkowitego, przeżycia bez trwałej wentylacji oraz poprawy funkcji motorycznych ocenianych w skali CHOP-INTEND i HINE-2. Terapia rysdyplamem istotnie zmniejszała ryzyko zgonu lub trwałej wentylacji aż o 79 proc.
Jakie znaczenie mają te różnice kliniczne?
Przede wszystkim oznacza to, że dzieci leczone rysdyplamem mają większą szansę na osiągnięcie niezależności funkcjonalnej. Analiza wykazała, że dzieci te miały o 45 proc. większe prawdopodobieństwo poprawy w skali HINE-2 i aż trzykrotnie większą szansę na istotną poprawę motoryczną (ponad 4-punktową). Co więcej, wyniki te zostały potwierdzone zarówno w trzy-, jak i w czteroletnim okresie obserwacji, a obecnie mamy też dane z pięcioletniego leczenia rysdyplamem, które pokazują trwałość uzyskiwanego efektu terapeutycznego.
Skąd mogą wynikać te różnice między lekami?
Przyczyny obserwowanych różnic w skuteczności obu leków nie są znane. Autorzy analiz sugerują, że różnice te mogą wynikać między innymi ze sposobu podania leku i jego działania ogólnoustrojowego. Rysdyplam jest podawany doustnie i działa w całym organizmie, co może mieć znaczenie szczególnie w kontekście funkcji mięśni oddechowych czy tkanek innych niż tylko tkanka nerwowa. Nusinersen, podawany dokanałowo, działa głównie lokalnie w obrębie rdzenia kręgowego.
A co z kwestią bezpieczeństwa terapii?
Zarówno rysdyplam, jak i nusinersen mają udokumentowany profil bezpieczeństwa, ale dostępne dane wskazują na mniejsze ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych przy terapii doustnej. Co istotne, po pięciu latach terapii rysdyplamem częstość zdarzeń niepożądanych spadła o 66 proc. w porównaniu z pierwszym rokiem leczenia, a 22 proc. pacjentów w ogóle nie wymagało hospitalizacji.
Czy rysdyplam może być stosowany u wszystkich pacjentów?
Zgodnie z obowiązującym w Polsce programem lekowym rysdyplam może być stosowany u pacjentów z udokumentowanymi przeciwwskazaniami do terapii dokanałowej – na przykład w przypadku trudności anatomicznych, takich jak skolioza, czy powikłań związanych z punkcjami lędźwiowymi. U takich dzieci możemy rozpocząć terapię od razu doustnie. Rysdyplam może być także stosowany u dzieci z czterema kopiami genu SMN2, a także jako tzw. terapia pomostowa u dzieci, u których planowana jest terapia genowa, ale występują czasowe przeciwwskazania do jej podania. Reasumując, rysdyplam jest bardzo ważną opcją, która daje nam elastyczność i możliwość indywidualnego dopasowania leczenia.
Jakie wnioski płyną z tych danych dla lekarzy i decydentów?
Analizy MAIC mają ogromne znaczenie praktyczne, zwłaszcza gdy brakuje badań head to head. Pomagają nam podejmować świadome decyzje kliniczne i są istotnym elementem oceny technologii medycznych. W Polsce wyniki trzyletnich analiz były nawet brane pod uwagę przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji przy decyzji refundacyjnej dla rysdyplamu. Cieszę się, że mamy dziś realne, skuteczne i bezpieczne opcje leczenia dla dzieci z SMA typu 1.
Wyniki analizy MAIC po czterech latach obserwacji7:
Literatura
1. Gos M, Wasiluk J, Landowska A, Jurzyk M, Wawer W, Kubiszyn P, et al. 129P Newborn screening for spinal muscular atrophy in Poland – a summary of 3-year experience. Neuromuscular Disorders. 2024;43:104441.27.
2. Rouse B, Chaimani A, Li T. Network meta-analysis: an introduction for clinicians. Intern Emerg Med. 2017;12(1):103-11.
3. Crawford T, Finkel R, Mercuri E, Day J, Montes J, Garcia Romero M, et al. Exploring higher doses of nusinersen in spinal muscular atrophy: final results from part B of the 3-part DEVOTE study. Neuromuscul Disord. 2024;43(suppl. 1):104459.
4. Kokaliaris C, Evans R, Hawkins N, Mahajan A, Scott DA, Sutherland CS, et al. Long-Term Comparative Efficacy and Safety of Risdiplam and Nusinersen in Children with Type 1 Spinal Muscular Atrophy. Adv Ther. 2024;41(6):2414-34.
5. Kokaliaris C, Hawkins N, Evans R, Gasser C, Mahajan A, Scott D, et al. OS.06.06 - Long-term Comparative Efficacy and Safety of Risdiplam Versus Nusinersen in Children with Type 1 SMA. Journal of Neuromuscular Diseases. 2024;11(Suppl 2):S66-7.
6. Mazurkiewicz-Bełdzińska M, Baranello G, Boespflug-Tanguy O, Day J, Deconinck N, Klein A, et al., editors. FIREFISH Parts 1 and 2: 5-year efficacy and safety of risdiplamin Type 1 SMA. Annual SMA Research & Clinical Care Meeting; 2024; Austin, Texas: CURE SMA.
7. Sideris E, Hawkins N, Evans R, Gasser C, Mahajan A, Scott DA, Sutherland CS, Kokaliaris C. Long-term comparative efficacy and safety of risdiplam versus nusinersen in children with Type 1 SMA. ICNMD congress, 2025, Perth.
